Nos Boursiers

Le projet

Genetic architecture of congenital primary hydrocephalus: novel genes in consanguineous families and digenic inheritance in an outbred cohort

Superviseurs du projet

Laboratoire ou Hôpital la majeure partie du projet se déroule

Medical Genetics Laboratory, IRIBHM – ULB

Objectif du projet

Our previous work consisted in exome analysis, the recruitment of patients to enlarge our cohort, training in the qualitative and quantitative way to evaluate the phenotype, as well as the setting up of three novel lines of mutated zebrafish.
This work being the continuation of last year’s work, the objective is globally maintained:
1. Identify novel genes responsible for congenital primary hydrocephalus, by exome sequencing of an already available cohort of patients
2. Validate one recently identified candidate gene for primary hydrocephalus and one recently identified candidate gene for primary microcephaly in a zebrafish model
3. Characterize our mutated zebrafish line CCDC88C (gene discovered previously in our lab) responsible for autosomal recessive hydrocephalus in order to better understand the underlying mechanisms.

Résumé

L’hydrocéphalie est une maladie potentiellement dévastatrice dont les complications à long terme consistent en infirmité motrice, retard mental, épilepsie, cécité, et mort précoce. Elle résulte de l’accumulation de liquide sous pression dans les cavités du cerveau. Les mécanismes par lesquels l’accumulation de liquide produit les dégâts cérébraux restent étonnamment mal connus. L’hydrocéphalie est primaire si elle ne résulte d’aucune cause identifiable, et l’épidémiologie indique qu’une fraction des cas de cette pathologie rare résulte d’anomalies génétiques simples, monogéniques. L’étude de ces cas a pour but d’identifier les gènes, et par là les molécules biologiques que codent ces gènes. Ceci permet ensuite d’étudier les réseaux moléculaires de ces molécules, leurs perturbations par les anomalies génétiques identifiées chez les malades, et les mécanismes cellulaires impliqués.
Nous avons collecté une vaste série de cas d’hydrocéphalie primaire, chez des frères et soeurs et/ou chez des patients dont les parents sont cousins, ainsi que dans des cas sporadiques, et avons recherché le gène responsable par une approche de séquençage à haut débit de tous les gènes en parallèle, appelée séquençage de l’exome complet. Nous avons ainsi identifié un nouveau gène que nous croyons impliqués dans la pathologie. Le but de notre travail est de confirmer l’hypothèse que ce gène cause l’hydrocéphalie, en invalidant leur homologue (orthologue) chez le poisson-zèbre, qui est un modèle animal approprié pour l’hydrocéphalie congénitale. Nous voulons également découvrir de nouveaux gènes dans une extension de la cohorte de nos patients. Ceci nous permettra de mieux cerner les voies biologiques impliquées dans la genèse de l’hydrocéphalie, et de contribuer ainsi à de meilleurs traitements.