Nos Boursiers

Le projet

Modeling congenital Hypothyroidsm with human thyroid organoids

Superviseurs du projet

Laboratoire ou Hôpital la majeure partie du projet se déroule

IRIBHM-ULB

Objectif du projet

The function of the thyroid gland is to capture iodide in order to synthesize hormones that act on almost all tissues and are essential for normal growth and metabolism1.The aim of the proposed project is to use human thyroid organoids for modeling congenital hypothyroidism with dysgenesis (CHTD) in vitro. We will take advantage of:
1) our expertise in generating functional human thyroid organoids from pluripotent stem cells
2) the availability of IPSc from homozygous twins, discordant for CHTD2.
The goal is to identify the underlying molecular mechanisms ofCHTD by generating thyroid organoids from IPSc. The translation of identified or unidentified genetic/epigenetic abnormalities of patients with CHTD into experimentally validated models of pathogenic mechanisms will be a central paradigm of this project strategy.

Résumé

La glande thyroïde synthétise les hormones thyroïdiennes qui sont impliquées dans la croissance, le développement et le métabolisme de presque tous les tissus. Les patients avec hypothyroïdie congénitale sont dépourvus de glande thyroïde fonctionnelle. Un sous-groupe majoritaire de ces patients présente une dysgénésie thyroïdienne c’est à dire une glande thyroïde qui ne s’est pas développée normalement. Cette dysgénésie thyroïdienne est souvent une maladie sporadique et dont on identifie la cause génétique dans moins de 10% des cas. Un modèle expérimental partant de cellules souches pluripotentes (qui ont les compétences pour générer n’importe quel type de cellule spécialisée) qui se développeraient en thyrocytes puis en follicules thyroïdiens permettrait de comprendre le déroulement des différentes étapes du développement thyroïdien.

Les fibroblastes sont des cellules présentes dans la peau qui sont facilement mises en culture à partir d’une simple micro-biopsie (quelques mm de peau) et peuvent tant se conserver que se multiplier. Ces fibroblastes peuvent ensuite être transformés en cellules souches pluripotentes qui elles même sont différenciées en des cellules de différents organes (rétine, hypophyse, poumon, coeur) pouvant même s’organiser in vitro afin de former une structure semblable à celle de l’organe in vivo.

L’équipe du Pr Costagliola (IRIBHM-ULB) a publié la méthode permettant que des cellules souches pluripotentes de souris et plus récemment des cellules souches humaines, se différencient en structures folliculaires thyroïdiennes fonctionnelles.

L’objectif de cette étude est de différencier en follicules thyroïdiens des fibroblastes de jumeaux monozygotes (= à priori même patrimoine génétique) discordants (=un individu affecté, l’autre pas) pour la dysgénésie thyroïdienne. Si les fibroblastes provenant de chacun des jumeaux se comportent différemment pour la morphogénèse thyroïdienne, mimant ainsi l’observation clinique initiale, une étude extensive de l’expression de l’ensemble des réseaux géniques au sein de chaque lignée sera réalisée afin d’identifier les différences moléculaires pouvant expliquer le phénotype discordant. Si les fibroblastes se comportent de manière identique in vitro, cela soulèvera la question des causes environnementales qui in utero pourrait induire les phénotypes discordants, ou de modifications épigénétiques qui seraient neutralisées in vitro.

Mais quel que soit le résultat, que la discordance soit maintenue in vitro ou pas, ce travail permettra de mieux comprendre les mécanismes impliqués dans l’hypothyroïdie congénitale à dysgénésie.